Dalla ricerca di base una speranza per i pazienti affetti da atrofia muscolare spinale

Oggi vorrei parlarvi di una scoperta che ha fatto il Prof. Krainer, un mio amico che lavora a Cold Spring Harbor vicino a New York. Una scoperta che illustra a mio parere quanto la ricerca di base può contribuire a migliorare la vita dei pazienti. In questo caso la scoperta ha aperto una nuova prospettiva per la cura dei malati di atrofia muscolare spinale (SMA) portando allo sviluppo di un farmaco, Spinraza, che il 24 dicembre del 2016 è stato approvato dalla Food e Drug Administration (FDA).
La SMA è una malattia terribile che nelle sue forme più gravi può uccide i bambini prima dei 2 anni. Colpisce circa 1 nato su 10.000 ed è tra le principali cause genetiche di morte neonatale. La SMA è dovuta ad un difetto nel gene SMN1 che codifica una proteina importante per la funzione dei neuroni motori, ovvero i neuroni che trasportano i segnali dal sistema nervoso centrale ai muscoli controllandone il movimento. Il risultato della mutazione nel gene SMN1 è che i muscoli si atrofizzano, le ossa si indeboliscono e si fratturano facilmente, i pazienti faticano a deglutire e mostrano problemi di respirazione.
Lo sviluppo di un trattamento per questa malattia è una vera e propria magia della mente umana e nasce da una profonda conoscenza dei meccanismi molecolari che controllano l’espressione dei geni. Cercherò di spiegarlo nel modo più semplice possibile anche se inevitabilmente dovrò introdurre concetti abbastanza complessi.
Il gene mutato nel pazienti si chiama SMN1. Fortunatamente nel nostro genoma esiste una copia quasi identica di questo gene che si chiama SMN2. Su questa copia hanno lavorato i ricercatori.
Ma per capire cosa hanno fatto dobbiamo guardare la figura che precede il titolo di questo articolo.
Nelle cellule l’informazione contenuta nei geni di DNA viene prima trascritta in una molecola di RNA che viene poi tradotta in proteina. Questo è il normale flusso dell’informazione che si osserva in tutti gli organismi viventi presenti su questo pianeta.
Quello che dobbiamo sapere è che i geni dei mammiferi e quindi anche dell’uomo sono fatti di regioni chiamati esoni (le box verdi) separate da introni (la linea rosse). Solo gli esoni codificano proteine. Attraverso un meccanismo complesso chiamato splicing, gli introni vengono rimossi dal trascritto primario per dare un messaggero (mRNA) che viene tradotto in proteina. Questo accade per ogni gene del nostro genoma, in tutte le cellule del nostro corpo.
Ma torniamo ai due geni SMN1 e SMN2. Questi sono praticamente identici tranne una differenza di un solo nucleotidide. La conseguenza di questa differenza è che lo splicing del gene SMN2 non è corretto e il gene non codifica nessuna proteina. Questa è la situazione normale: il gene SMN1 codifica una proteina, il gene SMN2 invece non codifica nulla. I pazienti con la SMA hanno il gene SMN1 mutato e inattivo e quindi sono nei guai.
I ricercatori si sono chiesti se fosse possibile “curare” lo splicing del gene SMN2 e in questo modo compensare la mancanza di funzione del gene SMN1 nei pazienti.
Non voglio annoiarvi su come hanno fatto. Semplificando molto, mi basta dire che hanno utilizzato degli oligonucleotidi, cioè delle piccole molecole di DNA.
Hanno provato prima nelle cellule. Dopo sono passati ai topolini ottenendo risultati formidabili.
Nel 2015 è iniziata la sperimentazione sugli umani e, come previsto dal protocollo, i pazienti sono stati divisi in due gruppi, quelli trattati con il farmaco, chiamato Spinraza, e quelli trattati con una sua versione inattiva (placebo). La cosa stupefacente è che già dopo le prime due dosi i pazienti hanno dato segni incredibili di miglioramento e hanno iniziato a muoversi autonomamente. Su 82 bambini coinvolti nello studio, il 40 per cento dei trattati con il farmaco ha acquistato la capacità di sedersi, gattonare e camminare mentre nessuno dei placebo ha mostrato miglioramenti. Il farmaco sembra anche arrestare la progressione della malattia in altri pazienti. La differenza è stata così eclatante che la FDA ha deciso di sospendere la sperimentazione e di approvare subito il farmaco. Ci sono una serie di motivi per cui solo il 40% dei pazienti mostra miglioramento. Alcuni hanno a che fare con l’età del paziente. C’è ancora spazio per un miglioramento.
C’è solo un grande difetto. Il farmaco Spinraza non sarà a buon mercato. Secondo alcune stime, sarà tra i farmaci più costosi al mondo. Una dose avrà un prezzo di listino di $ 125.000. Saranno necessarie cinque o sei dosi nel primo anno, e tre dosi all’anno per tutta la vita.
Ma è l’inizio di una speranza.