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L’invecchiamento si nasconde dietro molecole di RNA e dei ricercatori italiani trovano il modo di colpirlo

Il mito dell’eterna giovinezza. Il sogno di rimanere in buona salute e di non doversi confrontare con gli inevitabili problemi legati all’età avanzata. Un passo verso la realizzazione di questo sogno è stato fatto recentemente da un gruppo di ricercatori Italiani coordinato da Fabrizio d’Adda di Fagagna – responsabile del programma di IFOM Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare e ricercatore presso l’Istituto di Genetica Molecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche (IGM-CNR) di Pavia. Il lavoro è stato pubblicato sull’ultimo numero della rivista Nature Communications.
L’invecchiamento dell’organismo è strettamente connesso alla senescenza delle cellule. Comprendere che cosa determina la senescenza cellulare e in che modo prevenirla o rallentarla è il primo passo per arrivare alla realizzazione del sogno.
Il tutto ha a che fare con il DNA, con la sua organizzazione in cromosomi e con i telomeri, ovvero particolari regioni che si trovano all’estremità dei cromosomi e che prevengono l’erosione del resto del materiale genetico. Il tempo lascia una traccia sui telomeri. Infatti, i telomeri si accorciano progressivamente ogni volta che il DNA della cellula si replica. E pensate quante replicazioni bisogna fare per passare da una singola cellula fecondata alle circa 10 mila miliardi di cellule del nostro corpo. Se questo non bastasse i telomeri si danneggino nel tempo anche in assenza di divisione. E non sono facilmente riparabili. Il risultato è che l’accorciamento e il danno ai telomeri costituiscono una minaccia alla stabilità del nostro DNA.
Così la cellula reagisce attivando un allarme molecolare che blocca la proliferazione cellulare e induce la senescenza, una sorta di invecchiamento cellulare. La cellula senescente perde per sempre la capacità di replicarsi e di svolgere efficientemente le proprie funzioni, e questo impedisce ai tessuti di rigenerarsi.
Nel 2012 il gruppo di Fabrizio d’Adda di Fagagna aveva pubblicato su Nature l’identificazione di una classe di RNA non codificanti del tutto inedita, i DDRNA (DNA Damage Response RNA) con un ruolo di guardiani del DNA. Questi RNA agiscono ogni volta che si rileva un danno al DNA per far scattare l’allarme a tutela dell’integrità del genoma.
Con il nuovo studio pubblicato su Nature Communications i ricercatori hanno dimostrato che i telomeri, quando sono corti o danneggiati, possono indurre essi stessi la formazione di DDRNA e quindi l’attivazione dell’allarme e la conseguente senescenza della cellula. L’identificazione di questi piccoli RNA è stata resa possibile grazie alla collaborazione con il Center for Life Science Technologies diretto dall’italiano Piero Carninci all’interno del Riken Institute a Yokohama in Giappone. Ora si sa che la sintesi di questi RNA si verifica durante il processo d’invecchiamento fisiologico o in sindromi che influenzano la funzione dei telomeri.
E’ possibile spegnere questi allarmi molecolari, colpendo specificamente i DDRNA sintetizzati in seguito a danno sui telomeri in modo da prevenirne la senescenza? Per far questo, i ricercatori hanno sviluppato una nuova batteria di molecole dette ‘antisenso’ complementari ai DDRNA telomerici. Gli oligonucleotidi antisenso costituiscono una classe di farmaci innovativa, che trova la sua forza nella capacità di colpire selettivamente una sequenza di RNA complementare inibendone la funzione. In questo caso prevengono l’attivazione di quegli allarmi molecolari che conducono inevitabilmente la cellula alla senescenza.
La prossima sfida che il team IFOM di d’Adda di Fagagna affronterà sarà di capire come le nuove molecole antisenso possano essere utili per prevenire l’invecchiamento cellulare in patologie associate al danno ai telomeri, quali la cirrosi epatica, la fibrosi polmonare, l’aterosclerosi, il diabete, la cataratta, l’osteoporosi e l’artrite o in malattie rare come la progeria caratterizzata da invecchiamento precoce.

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