Come è nato il virus, come si sta ancora diffondendo e cosa si può fare per fermarlo. L’intervento di Giuseppe Novelli, Università di Roma Tor Vergata e Università del Nevada, Reno, USA e Pier Paolo Pandolfi, Renown Institute for Cancer, Reno, USA e Università di Torino

È trascorso un po’ di un anno da quando un virus, un nuovo coronavirus (SARS-CoV-2), è comparso nella popolazione umana attraverso un salto di specie, causando fino al 1 Maggio 2021, oltre tre milioni di morti e infettato più 150 milioni di persone in tutto il mondo.

ORIGINE DI UNA PANDEMIA 

Si è discusso molto sull’origine di questo nuovo virus, con ispezioni, indagini soprattutto in Cina dove erano stati segnalati i primi casi, ma non sono emersi spiegazioni diverse da una origine biologica casuale dovuta alla comparsa di mutazioni che hanno favorito il passaggio del virus da animali all’uomo. Nonostante l’Oms ha istituito un panel di scienziati per indagare l’origine, e la risposta iniziale alla pandemia Covid-19, non sono emersi risultati significativi. Questo naturalmente ci preoccupa come scienziati e come cittadini poiché è importante definire ed elaborare protocolli di azione per future pandemie che potrebbero emergere soprattutto in Paesi emergenti che avranno bisogno di un’assistenza ponderata per affrontare crisi sanitarie di questa portata che potrebbero pure ripresentarsi in futuro anche alla luce del fatto che la famiglia di virus di cui Covid-19 fa parte è composta da numerosi membri capaci di infettare specie diverse e di saltare da una specie all’altra come purtroppo nel caso del Covid-19. È necessario dunque sostenere fortemente organizzazioni internazionali come l’Ue (Unione europea), la Fao (Organizzazione per l’alimentazione e l’agricoltura delle Nazioni Unite) e regionali, come l’Asean  (Organizzazione degli Stati del Sudest asiatico), l’Ua (Unione africana) e l’Oas (Organizzazione degli Stati americani), a svolgere un ruolo significativo di sensibilizzazione culturale e scientifica nelle rispettive aree geografiche.

IL VIRUS MUTA E GENERA VARIANTI 

Negli ultimi mesi sono emerse nell’opinione pubblica molte preoccupazioni per l’insorgenza di varianti virali in seguito a mutazioni durante l’attuale pandemia. I virus a RNA, come SARS-CoV-2, nonostante siano dotati di attività di correzione di bozze durante la replicazione virale, hanno un elevato tasso di mutazione; e il numero assoluto di mutazioni aumenta con ogni ciclo di infezione. Ci attendiamo almeno mutazioni al mese di questo virus. Le mutazioni dannose o addirittura letali per il virus vengono eliminate dalla popolazione e non dobbiamo preoccuparci di queste. Altre, essenzialmente neutre, vengono mantenute nella popolazione: possono non influenzare la patogenicità, ma possono facilitare l’adattamento ai cambiamenti nell’ambiente esplorato dai virus. Tuttavia, alcune mutazioni possono essere benefiche per il virus perché offrono: (i) maggiore trasmissibilità, (ii) maggiore infettività, (iii) maggiore virulenza che a volte risulta in un più alto tasso di malattia grave o qualsiasi combinazione di quanto sopra.

Fino al 2 maggio 2021, oltre un milione di sequenze genomiche di SARS-CoV-2 sono state depositate nel GISAID, il database principale utilizzato dai ricercatori sul campo. Le varianti SARS-CoV-2 identificate sono distribuite in modo eterogeneo nelle diverse aree geografiche del mondo e possono adattarsi in modo differente all’ospite sotto pressioni selettive individuali. Alcune mutazioni possono aumentare di frequenza, sia per deriva genetica, cioè per variazione casuale delle frequenze geniche di una popolazione, che per selezione, e fissarsi in popolazioni differenti. È il caso della mutazione D614G, nella glicoproteina spike (S), che rappresenta la forma predominante di SARS-CoV-2. I pazienti infettati con la variante D614G hanno spesso cariche virali più elevate nel tratto respiratorio superiore rispetto a quelle osservate con il ceppo ancestrale, ma non sembra esserci alcuna differenza nella gravità della malattia. La mutazione D614G determina un importante cambiamento conformazionale nella proteina spike tra i domini S1 e S2, che favorisce il legame al recettore presente sulla superficie delle cellule umane dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) e quindi aumenta la probabilità di infezione: presumibilmente questo è che ha reso dominante a livello globale questa variante.

Molte mutazioni di SARS-CoV-2 sono apparse e sono state selezionate più volte in modo indipendente: ad esempio, quelle che modificano il residuo di asparagina nella posizione del picco 501 (S: N501Y, S: N501T, S: N501S). Questo residuo è all’interno di una regione della proteina spike (il dominio RDB), importante sia per il legame con ACE2 che per il riconoscimento degli anticorpi. Una variante con S: N501Y, B.1.1.7 (noto anche come variante inglese, oggi predominante in Italia con circa il 92% dei casi analizzati), è stata inizialmente scoperta nel sud-est dell’Inghilterra nel dicembre 2020 e si sta diffondendo rapidamente in tutto il mondo. Queste varianti sono associate a mutazioni multiple del gene spike, e certamente favoriscono la rapidità di trasmissione e di infettività. Altre varianti con queste caratteristiche comprendono la B.1.351 (nota anche come variante Sud Africana) che pur essendo simile a quella inglese, contiene differenze importanti e sembra quella che maggiormente sfugge agli anticorpi generati dai vaccini o ai monoclonali passivamente somministrati. La variante P.1 (brasiliana), che contiene una costellazione unica di mutazioni importanti dal punto di vista biologico che hanno significativamente aumentata la diffusione nella regione amazzonica dove era assente nel novembre 2020. Ma ha raggiunto in un solo mese frequenze superiori al 50%. Tuttavia la vaccinazione degli ultraottantenni già dopo la prima dose di vaccino (77% CoronaVac, AstraZeneca 16%), nonostante la presenza predominante della variante P1, il tasso di mortalità Covid è sceso rapidamente. Questa variante è presente nel 5% dei campioni Italiani analizzati.

IL PARADOSSO INDIANO 

Preoccupa e non poco, in questi giorni l’affacciarsi di una nuova variante, la B.1.617 (variante indiana), ma già presente nel database GISAID. Questa variante ha 13 mutazioni diverse che in laboratorio si sono dimostrate capaci di “sfuggire” ad alcuni anticorpi neutralizzanti ma fortunatamente non a tutti. Infatti dati iniziali dimostrano che questa variante sembra rispondere ai vaccini attualmente disponibili ed è sensibile agli anticorpi generati dai soggetti guariti. Ciò suggerisce che vada quanto prima instituita in India una campagna vaccinale molto aggressiva. È difficile al momento stabilire se l’incredibile impennata di casi di Covid-19 in India, sia attribuibile all’emergere di questa variante oppure alla densità di popolazione o a fenomeni sociali di comportamento come la partecipazione a grandi raduni e / o la mancanza di misure di prevenzione quali la quarantena e l’isolamento rigoroso. La mutazione è stata riscontrata inizialmente nel Maharashtra e nel Bengala occidentale, ma attualmente è stata identificata in diversi altri stati. Attualmente, in India, si registra una forte accelerazione di Covid con più 400.000 nuovi casi registrati nelle 24 ore e più di 3.500 morti in un solo giorno. È difficile conciliare questi numeri con alcune caratteristiche della Società Indiana che fino all’inizio di gennaio del 2021 era studiata proprio per il basso numero di morti (paradosso indiano) attribuito ad una popolazione giovane (il 45% della popolazione ha meno di 19 anni e soli il 4% più di 65). Alcuni scienziati hanno suggerito che anche la genetica potrebbe svolgere un ruolo in questo contesto ma queste sono strettamente legate all’ambiente indiano. Infatti, gli indiani che vivono negli Stati Uniti o nel Regno Unito, hanno simili tassi di infezione e di gravità di malattia. Il totale dei contagi oggi accertati nel Paese è di 19,1 milioni. Pur essendo l’India uno dei principali produttori mondiali di vaccini, meno del 10% degli indiani ha assunto anche una dose di questi. Questo deve impegnare tutti i paesi ad intervenire aiutando l’India con vaccini, farmaci e strumenti diagnostici. Ricordandoci quanto ha detto Tedros Adhanom Ghebreyesus: “No one is safe until everyone is safe”.

Altre varianti sono state scoperte in California (B.1.429), in Italia (MB61, molto simile a quella inglese, e la variante B.1.525 già segnalata in Nigeria) e molte altre non ancora scoperte emergeranno nelle prossime settimane. Ma ciò deve preoccuparci solo se le varianti

– Infettano persone che hanno già avuto il Covid-19, come sembra per quelle brasiliana e sudafricana;

– Se conferiscono un immunità più debole verso i vaccini e anticorpi monoclonali (molti studi in corso su questo); Ma queste due evidenze devono sempre essere confermati da dati di laboratorio ed epidemiologici accurati. Ma dobbiamo stare allerta e monitorare l’emergere e la distribuzione delle varianti. I vaccini disponibili al momento sono stati sviluppati contro gli attuali ceppi virali prevalenti e rispondono abbastanza bene nel neutralizzare queste varianti con qualche differenza per alcune varianti come quella Sud-Africana per il vaccino AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19).

LE ARMI: VACCINI E FARMACI  

I progressi scientifici raggiunti quest’anno debbono infonderci ottimismo anche sulla possibilità di intervenire efficacemente con i vaccini già disponibili e con gli altri che arriveranno (attualmente si stanno testando 90 vaccini in diversi studi clinici e almeno 27 di questi hanno raggiunto le fasi finali della sperimentazione. I vaccini sono il modo migliore per proteggere le persone dal Covid-19 e hanno già salvato migliaia di vite. Tutti dovrebbero continuare a ricevere la vaccinazione a meno che non sia espressamente consigliato diversamente. È evidente che i vaccini e tutti i farmaci, devono essere monitorati continuamente per segnalare ogni possibile evento avverso. Siamo diversi, non dobbiamo dimenticarlo, ognuno di noi ha un proprio profilo genetico che permette di rispondere in modo diverso ad ogni terapia. I rari casi di trombosi cerebrale segnalati dimostrano proprio questo: esistono individui che con basso dosaggio di piastrine e sotto stimoli antigenici particolari sviluppano una reazione anticorpale anomala che può portare a questa rara patologia le cause si stanno studiando.

L’approccio vaccinale è estremamente promettente e permetterà con la prevenzione di limitare la deriva genetica del virus. È però pure ovvio che ci sia pure bisogno di terapie efficaci per gli infetti e i malati, che offrirebbero il vantaggio, se disponibili, di richiedere la produzione di un numero molto minore di dosi del farmaco rispetto al numero di vaccini che andranno prodotti per proteggere i soggetti sani dalle varianti virali emergenti. Ad esempio, i vaccini si potranno in futuro affiancare agli anticorpi monoclonali di sintesi capaci di neutralizzare il virus. Gli anticorpi monoclonali si possono infatti sintetizzare velocemente in laboratorio e possono essere disegnati ed ottimizzare a bloccare le temibili varianti emergenti. Sono già utilizzati ampiamente con buona efficacia se somministrati all’insorgere dei primi sintomi, permettono di tenere sotto controllo il decorso della malattia e di evitare la forma più grave. Nonostante il successo dei vaccini, e i dati promettenti sugli anticorpi bloccanti, non è disponibile ad oggi alcun trattamento farmacologico antivirale per i pazienti Covid-19. Tuttavia è a tutt’oggi in corso una ricerca frenetica di nuovi farmaci, con almeno 500 molecole diverse in studi di laboratorio e in trials clinici. Solo la combinazione di vaccini e terapie antivirali efficaci sconfiggeranno definitivamente questa pandemia e le prossime che andremo a fronteggiare.

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