Dalle alghe ai neuroni. Novelli racconta il Nobel per l’optogenetica

Tutto è cominciato con una domanda semplice: perché un’alga unicellulare si muove verso la luce? Quel comportamento si chiama fototassi (o fototattismo): il movimento orientato di un organismo in risposta a uno stimolo luminoso. Chlamydomonas reinhardtii nuota verso la luce per ottimizzare la fotosintesi. Ma quale molecola percepisce lo stimolo? Alla fine degli anni ’70 si registrarono le prime correnti fotoelettriche nelle alghe verdi. Nel 1980 Kenneth W. Foster ipotizzò che il fotorecettore fosse una rodopsina e nel 1984 lo dimostrò, restituendo con il retinale la fototassi a mutanti “ciechi”. La svolta arrivò tra il 2002 e il 2003, quando Georg Nagel e Peter Hegemann, esprimendo i geni dell’alga in ovociti di rana, dimostrarono che due proteine simili alla batteriorodopsina erano canali ionici attivati direttamente dalla luce: le “canalorodopsina” (ChR1 e ChR2). Per la prima volta una singola proteina si rivelava capace di trasformare un fotone in una corrente elettrica attraverso la membrana, senza bisogno di altri intermediari.

Nel 2005 Karl Deisseroth, psichiatra e bioingegnere a Stanford, con Edward Boyden e Feng Zhang, introdusse il gene di ChR2 in neuroni di ratto e ne controllò l’attività con impulsi di luce blu, con una precisione del millisecondo. Nasceva l’optogenetica: accendere e spegnere specifiche popolazioni di neuroni come interruttori, anche nell’animale vivo, per stabilire finalmente un nesso causale, e non solo una correlazione, tra un circuito e un comportamento. Un metodo che ha rivoluzionato lo studio del cervello, dalla memoria alla paura, dal sonno alla dipendenza, e che oggi vale il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2026, assegnato a Deisseroth (Stanford), Hegemann (Università Humboldt di Berlino) e Nagel (Università di Würzburg) “per le scoperte sui canali ionici attivati dalla luce e sull’optogenetica”.

Perché conta per la medicina? L’applicazione clinica più avanzata riguarda le distrofie ereditarie della retina, come la retinite pigmentosa e la malattia di Stargardt. Colpiscono parti diverse dell’occhio e causano sintomi differenti. La retinite pigmentosa danneggia prima i bastoncelli, responsabili della visione al buio e periferica: il sintomo iniziale tipico è la cecità notturna, seguita dal progressivo restringimento del campo visivo fino, nei casi avanzati, alla cecità. La malattia di Stargardt colpisce invece soprattutto la macula, la parte centrale della retina responsabile della visione nitida e dei dettagli: si perde la visione centrale, con difficoltà a leggere o a riconoscere i volti, in genere a partire dall’infanzia o dall’adolescenza. La causa più comune è la presenza di mutazioni in entrambe le copie del gene ABCA4, che determina l’accumulo di sottoprodotti tossici del ciclo visivo nell’epitelio pigmentato retinico.

Qui sta il punto. La terapia genica “classica” sostituisce il gene difettoso, ma funziona solo per quel gene: la retinite pigmentosa, da sola, può essere causata da mutazioni in oltre 80 geni diversi. L’optogenetica è invece indipendente dalla mutazione: quando i fotorecettori degenerano, i neuroni retinici a valle sopravvivono a lungo, e l’optogenetica li trasforma in nuovi fotorecettori artificiali. Nel 2021 un paziente cieco da decenni ha recuperato una visione parziale grazie a un’opsina sensibile alla luce rossa e a speciali occhiali stimolatori. Oggi la terapia MCO-010 (sonpiretigene isteparvovec), somministrata con una singola iniezione intravitreale, ha completato lo studio di fase 2b/3 Restore nella retinite pigmentosa, con miglioramenti dell’acuità visiva mantenuti fino a tre anni; a settembre 2026 la Fda ha accettato la domanda di autorizzazione, con una decisione attesa nel 2027. Nella Stargardt lo stesso approccio ha concluso uno studio di fase 2.

Altre applicazioni cliniche dell’optogenetica potrebbero riguardare l’udito: un impianto cocleare optogenetico, su cui lavora tra gli altri il gruppo di Tobias Moser a Göttingen, stimolerebbe il nervo acustico in modo molto più selettivo della corrente elettrica, che si disperde nei tessuti, restituendo una percezione più fine dei suoni, inclusi musica e parlato in ambienti rumorosi. Nell’epilessia e nel morbo di Parkinson, nei modelli animali la luce interrompe le scariche anomale in millisecondi senza asportare tessuto cerebrale; e la mappatura optogenetica dei circuiti dei gangli della base ha già aiutato a capire come agisce, e come migliorare, la stimolazione cerebrale profonda. Nel dolore cronico si studia il silenziamento selettivo dei neuroni che trasmettono il segnale doloroso; nella sclerosi laterale amiotrofica un gruppo dell’Università del Missouri sta valutando, in modelli animali, la stimolazione luminosa dei motoneuroni della lingua per preservare la deglutizione e ritardare il ricorso alla nutrizione artificiale.

Le sfide principali per un futuro ormai prossimo sono tre: portare il gene in modo sicuro ed efficiente nelle cellule giuste, con vettori virali che non scatenino risposte immunitarie; garantire la stabilità dell’espressione per anni; far arrivare la luce nei tessuti profondi del cervello, oggi possibile solo con fibre o microLed impiantati, in attesa di opsine più sensibili e attivabili da luce rossa o infrarossa, che penetra meglio nei tessuti.

Resta una lezione che va oltre la medicina. Nessuna agenzia di finanziamento avrebbe scommesso su un’alga unicellulare per restituire la vista a un cieco o per decifrare i circuiti dell’ansia. Eppure, è da lì che si è arrivati qui: la ricerca di base guidata dalla curiosità resta il più potente motore di innovazione che conosciamo, e il Nobel di oggi ce lo ricorda.