Tutti abbiamo sentito parlare dell’effetto placebo ovvero di quella parte della risposta ad un trattamento che deriva non dalle proprietà curative di un principio farmacologico bensì dalle attese del paziente, dalla sua convinzione che la terapia funzioni. E’ alla base della risposta ai trattamenti omeopatici. Ma costituisce anche un fattore importante in medicina e farmacologia.

L’effetto placebo può essere una benedizione per molti malati. Al contrario per le aziende farmaceutiche può rappresentare un vero problema. Infatti, l’efficacia di un farmaco viene definita in studi clinici dal confronto con il placebo: se il farmaco non fa meglio non viene approvato. E ci sono patologie in cui i pazienti a cui viene somministrato il placebo mostrano enormi miglioramenti negli studi clinici, soprattutto nel caso di studi sul dolore, sulla depressione o altri disturbi psichiatrici.  Ad esempio, solo nel 53% degli studi sulla depressione acuta presentati alla Food and Drug Administration (FDA) americana tra il 1983 e il 2008 il farmaco antidepressivo in esame ha fatto meglio il placebo.

Di qui la necessità di capire le basi biologiche di questo effetto.

Su uno degli ultimi numeri di Science viene raccontata la storia di Kathryn Hall, una biologa molecolare che ha cominciato ad occuparsi dell’effetto placebo dopo che nel 2005 i suoi dolori ai polsi e alle mani sono stati curati con l’agopuntura.

Diventata ricercatore al Beth Israel Deaconess Medical Center della Harvard Medical School di Boston ha identificato un gene che sembra essere coinvolto nelle differenze di risposta al placebo tra individui. Come avviene frequentemente nel sistema americano (ma non in Italia), la scoperta si è subito tradotta nella nascita di una piccola industria Biotech, la Biometheus  diretta da Gunther Winkler. Industria che si propone di offrire alle case farmaceutiche uno strumento valido per tener conto dell’effetto placebo negli studi clinici. Una delle patologie analizzate dalla Biometheus  è la psoriasi, una malattia ancora poco compresa che spesso provoca irritazione della pelle e dolori articolari, e mostra una risposta significativa al placebo (dal 5% al 30%).

Che cosa determina la risposta al placebo? E perché alcuni rispondono molto a altri poco? Per dare una risposta a queste domande sono state considerate le caratteristiche piscologiche o le attività neuronali evidenziabili tramite tecniche di imaging cerebrale. La Dott.ssa Hall ha deciso di affrontare il problema dal punto di vista del biologo molecolare. E si è focalizzata sul gene COMT che codifica un enzima, la catecol-O-metiltrasferasi, che degrada le catecolamine, una famiglia di neurotrasmettitori quali la dopamina e adrenalina. Studi precedenti avevano dimostrato che individui portatori di varianti diverse di COMT mostrano una differente sensibilità al dolore. L’idea della Dott.ssa Hall era che queste varianti potessero controllare anche la risposta al placebo.  Questo perché questa risposta è collegata al rilascio di dopamina: alcune varianti del gene COMT sono molto meno efficienti nel rimuovere la dopamina creando perciò una sensazione più intensa di sollievo dal dolore dopo il trattamento, sia che si tratti di farmaco o placebo. Ad esempio esistono differenze tra pazienti che soffrono della sindrome dell’intestino irritabile (IBS) per quanto riguarda la risposta ad una falsa agopuntura in cui gli aghi vengono inseriti solo superficialmente sotto la cute. E le differenze correlano con la variante del gene COMT presente nel singolo paziente.

Sono state sollevate numerose critiche a questo tipo di studi. Ad esempio, COMT influenza molte vie neuronali oltre a quelle del dolore rendendo l’analisi molto meno certa. Inoltre nel suo studio la Dott.ssa Hall ha utilizzato valutazioni soggettive  e non misurazioni oggettive del dolore. Come a dire che i soggetti con certe varianti del gene potrebbero essere più propensi a dire che si sentono meglio. E poi è difficile immaginare che alla base di un comportamento complesso ci sia un singolo gene. E in effetti sono stati già identificati altri geni che possono essere coinvolti. Ad esempio, un variante di gene coinvolto nella produzione di serotonina conferisce una maggior risposta all’effetto placebo in persone con disturbi del comportamento sociale.

Così il gene COMT potrebbe essere solo la punta di un Iceberg. Studi sistematici potrebbero permettere di identificare altri geni coinvolti. E questo a sua volta aprirebbe la strada a studi clinici su gruppi geneticamente caratterizzati in modo da poter distinguere meglio l’effetto del farmaco dalla risposta al placebo.

Sono state sollevate numerose critiche all’idea di eseguire i test farmacologici su campioni non casuali di individui. Alcuni ricercatori, come Luana Colloca del centro per la medicina alternativa del NIH, sottolineano che l’idea alla base di questa scelta è che gli individui con una forte risposta al placebo non rispondano altrettanto bene al farmaco. Ma, non esiste al momento nessuna prova sperimentale a supporto di questa ipotesi. Inoltre, se la risposta al placebo e ai farmaci condividessero meccanismi comuni (ad esempio il gene COMT), eliminare dal test le persone più suscettibili al placebo potrebbe oscurare gli effetti reali del farmaco. Ma l’obiezione principale è che poi i pazienti che prenderanno il farmaco non verranno classificati dal punto di vista genetico.

La cosa importante è che con questi studi si inizia ad analizzare la base genetica dell’effetto placebo. Una premessa per migliorare il trattamento dei pazienti e per ridurre i costi della sperimentazione clinica. Ma anche per cercare di sfatare con argomentazioni oggettive l’operato di chi sfrutta le speranze e le sofferenze dei pazienti con vari tipi di medicine alternative.