Il virus Sars-Cov-2 è ancora tra noi. Continua ad infettare, causando malattie in modo violento e aggressivo in molte parti del mondo, con tassi di mortalità elevati: il 21% a New York City area e il 33% nel Regno Unito. Esiti funesti che sappiamo, purtroppo, essere destinati ad aumentare, anche perché in molti ospedali gli interventi chirurgici non urgenti vengono rinviati, così come le visite ambulatoriali e alcuni trattamenti terapeutici in patologie gravi come il cancro.
I laboratori di ricerca internazionali, unitamente a case farmaceutiche e aziende biotecnologiche, stanno lavorando senza precedenti con ritmi straordinari per trovare e valutare farmaci, vaccini e altre soluzioni mirate alla diminuzione dei ricoveri in ospedale, e per aiutare a guarire i pazienti e sostenere la ripresa dell’economia proteggendo operatori sanitari, lavoratori dell’industria e di tutti i settori con una profilassi estesa, allo scopo di consentire l’attuazione di politiche pubbliche su larga scala. Da quando è scoppiata l’emergenza coronavirus, la pagina delle sperimentazioni cliniche delle agenzie regolatorie (Ema, Fda, Aifa ecc.) si è arricchita sempre più di nuovi trial contro la malattia provocata dal virus Sars-Cov-2. Si stanno studiando farmaci antivirali, indirizzati ad inibire la replicazione del virus; farmaci immunomodulatori, per attenuare il sistema immunitario iperattivo; anticorpi neutralizzanti, per inibire il virus e aiutare il sistema immunitario ad eliminare l’infezione; e l’immunizzazione passiva con siero dei convalescenti che contiene una vasta gamma di anticorpi, citochine e altri immunomodulatori).
Decine di farmaci candidati “riproposti” (in particolare, inibitori della proteasi antiretrovirali approvati per il trattamento dell’Hiv) sono ancora in fase di valutazione in centinaia di trial in tutto il mondo. Molti sono stati eliminati perché inefficaci: il Remdesivir sembra invece essere l’unico al momento dotato di una certa efficacia contro il Covid-19 (sebbene con risultati non eclatanti). Recentemente, colleghi inglesi hanno dimostrato che il desametasone, un antinfiammatorio steroideo, risulta efficace nei pazienti gravi che sviluppano una risposta infiammatoria sistemica con conseguenti lesioni polmonari e disfunzione di altri organi. Tuttavia, questo farmaco non può essere utilizzato per tutti i pazienti, che anzi potrebbero avere eventi avversi anche molto seri.
Per quanto riguarda l’immunomodulatore, tocilizumab, i risultati sono contrastanti ed è necessario attendere ulteriori valutazioni. Molto si discute sulla possibilità di utilizzare il plasma dei convalescenti cioè il plasma che viene raccolto da soggetti esposti al virus e che hanno sviluppato anticorpi in seguito alla risoluzione dell’infezione. La somministrazione passiva di questi anticorpi attraverso la trasfusione di plasma convalescente può costituire una strategia a breve termine per conferire l’immunità immediata a soggetti sensibili. Il plasma convalescente è stato usato in passato con successo come profilassi post-esposizione e nel trattamento terapeutico di altri focolai da coronavirus (ad esempio, Sars-1 e la sindrome respiratoria del Medio Oriente [Mers]) e altre patologie infiammatorie autoimmuni e croniche, come dermatomiosite, malattia di Kawasaki, sclerosi multipla, lupus, leucemia linfocitica cronica e porpora trombocitopenica idiopatica.
Il plasma convalescente è stato utilizzato anche nella pandemia di Covid-19 in pochi casi pubblicati in Cina, in Italia e in altri Paesi con alcuni benefici clinici documentati a livello radiologico, di laboratorio e da una migliore sopravvivenza. Ciò nonostante, queste prime esperienze riguardano sperimentazioni retrospettive, non randomizzate e senza standardizzazione di qualità e quantità di anticorpi. Al momento si ritiene che le persone vulnerabili e gli anziani potrebbero essere dei buoni candidati per questo tipo di trattamento. Non molto diversa è l’idea di utilizzare, per l’immunizzazione passiva, gli anticorpi monoclonali ottenuti in laboratorio al posto del plasma di soggetti convalescenti.
Oggigiorno, gli anticorpi monoclonali sono molto utilizzati in medicina nel trattamento delle malattie autoimmuni e nei tumori. Gli anticorpi monoclonali sono progettati per riconoscere specificamente un unico, determinato antigene e si legano ad esso neutralizzandolo.
Nel caso del virus Sars-Cov-2 gli anticorpi monoclonali nascono specificamente per bloccare la proteina Spike, cioè la chiave attraverso cui il virus penetra nelle nostre cellule. Riconoscendo la proteina e attaccandovisi, essi modificano la struttura della “chiave” che, in tal modo, non si adatta più alla “serratura” sulle nostre cellule, cioè il recettore Ace2. Essi sono preferiti a causa della loro specificità, purezza, basso rischio di contaminazione da patogeni ematici e sicurezza rispetto alla terapia con plasma dei convalescenti. La somministrazione passiva di anticorpi monoclonali potrebbe avere un impatto notevole sul controllo della pandemia di Sars-Cov-2 fornendo una protezione immediata, integrando lo sviluppo di vaccini profilattici. Oggi le tecnologie disponibili consentono di ottenere anticorpi monoclonali in grandi quantità in circa 5-6 mesi.
Vi sono almeno 10 gruppi al mondo attivi nella identificazione e produzione di anticorpi monoclonali contro Sars-Cov-2 tra cui il nostro: il gruppo di ricerca di Tor Vergata da me guidato, con i colleghi dell’Istituto Spallazani di Roma, sta lavorando assieme ad un gruppo di ricercatori canadesi, americani e indiani, e le prime sperimentazioni cliniche (Fase 1 e 2) sono ai blocchi di partenza già in America. In Italia, si stanno cercando i finanziamenti necessari per la produzione e la validazione delle molecole allo studio, che sono al momento considerate i migliori candidati per la loro specificità e potere inibitorio.
L’infusione passiva di anticorpi monoclonali può essere utilizzata come pre-esposizione o profilassi post-esposizione ed offrire una protezione immediata all’infezione che potrebbe durare settimane o mesi. Anche se sarà disponibile un vaccino, le settimane di tempo necessarie per generare un’efficace risposta immunitaria enfatizzano i benefici dell’immunità passiva da anticorpi monoclonali in una varietà di circostanze tra cui ad esempio contesti sanitari come gli ospedali e le Rsa, oppure centri ad alto rischio come le industrie di macellazione delle carni. Gli anticorpi monoclonali, infatti, se somministrati ai residenti nelle Rsa durante un’epidemia servono a limitare la progressione della malattia durante l’infezione precoce non rilevata. Inoltre, gli individui più anziani e quelli con condizioni di comorbidità potrebbero non generare una risposta protettiva robusta dopo la vaccinazione, quindi potrebbe essere necessario fornire anticorpi monoclonali per fornire protezione.
Attualmente, non esiste un singolo vaccino specifico o una terapia antivirale efficace contro la Sars-Cov-2. Le aziende al lavoro stimano che questo vaccino impiegherà anni per svilupparsi e testarsi prima di raggiungere una vasta popolazione. Vi sono al momento allo studio oltre 150 vaccini diversi, che necessitano di conferme e di validazione oltre che di qualificazione. I primi dati pubblicati sui vaccini testati non sono purtroppo molto confortanti: nelle scimmie, i primi prototipi non hanno dato evidenza di generare una risposta anticorpale duratura e un recente studio cinese dimostra che gli anticorpi generati dai guariti non durano più di tre mesi. Gli anticorpi del coronavirus si sono ridotti a livelli non rilevabili dopo soli due o tre mesi per il 40% delle persone asintomatiche e il 13% delle persone sintomatiche. Una scarsa risposta immunitaria nelle persone che si riprendono dal virus potrebbe non essere di buon auspicio per lo sviluppo di un vaccino efficace.
Questo certamente solleva dubbi sull’idea dei passaporti dell’immunità e ci suggerisce di approfondire ulteriormente le ricerche e ampliarle sotto ogni aspetto, valutando ogni possibile risorsa che il corpo umano potrebbe utilizzare per combattere un virus, quali anche le cellule T (che sono in grado di ucciderlo) e le cellule B (che sanno rapidamente produrre nuovi anticorpi). In un contesto così complesso e ancora preoccupante, la comunità scientifica deve percorrere un tracciato ben strutturato, fatto di ricerca, pubblicazione di dati e cautele nella gestione degli strumenti di comunicazione, per non creare allarmismi da un lato e false speranze dall’altro.
Non avendo vaccini o terapie mirate servono rapidamente soluzioni efficaci anche in considerazione della fase di ripartenza economica e sociale, e per consentire agli ospedali di operare a pieno regime. Per vincere questa guerra a livello globale, globale deve essere la risposta: alla responsabilità del singolo nell’adozione di comportamenti precauzionali vanno abbinate indicazioni coerenti, cooperazione fra istituzioni, circolazione delle conoscenze e forti segnali di sostegno alla ricerca. Perché la risposta può essere trovata solamente cercandola a fondo.
